2025年发表于《Frontiers in Immunology》的一项研究，通过挖掘美国FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库，首次对新型PD-1抑制剂Tislelizumab的上市后安全性进行全面评估。研究整合2024年全年2,075例用药报告，采用先进的不成比例分析方法，不仅验证了药物说明书已知风险，更揭示出掌跖红肿综合征、免疫介导性膀胱炎和肾囊肿等未记载不良反应，同时证实其免疫相关不良事件（irAEs）风险显著低于同类药物。这项研究为临床安全用药提供了关键证据，也凸显了公共数据库在药物警戒中的巨大潜力。
Tislelizumab是一种高亲和力抗PD-1单克隆抗体，2024年3月获FDA批准用于食管癌和胃癌治疗。其解离速率较纳武利尤单抗和帕博利珠单抗分别慢50倍和100倍，在多项临床试验中显示出显著抗肿瘤活性（如RATIONALE-303研究）。然而，免疫检查点抑制剂（ICIs）普遍存在的免疫相关不良事件（irAEs）可能引发器官损伤，而临床试验因样本量有限难以全面捕捉罕见不良反应。
技术价值聚焦： FAERS作为全球最大的药物警戒数据库，整合了自发上报的全球药物不良事件信息。本研究通过其海量真实世界数据，克服了传统临床试验的样本量限制，为全面评估Tislelizumab安全性提供了不可替代的平台。
研究采用2024年1-4季度FAERS数据，经严格去重和标准化处理（MedDRA v27.1术语集），最终纳入2,075例以Tislelizumab为首要怀疑药物的报告，覆盖3,795条不良事件记录。核心分析方法包括：
不成比例分析： 综合使用报告比值比（ROR）和贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）两种算法，双标准验证信号显著性（需同时满足ROR-95%CI下限>1且IC-IC025>0）。
时间分析： 采用Weibull分布模型计算不良事件发生的中位时间及累积发生率。
混杂控制： 对顺铂、奥沙利铂等5种常见联用药物进行敏感性分析。
图1： Tislelizumab不良事件分析流程图，从FAERS原始数据筛选到最终纳入分析的技术流程（DEMO文件初筛→去重→药物关联性判定→分层分析）。
99.99%报告来自中国，99.6%由医疗专业人员提交。主要适应症为肺癌（29.2%）、食管癌（9%）、肝癌（7.1%）。31.2%报告导致住院，0.8%导致死亡（表1）。
表1： 汇总报告来源国家、上报者类型、给药途径、适应症分布及临床结局等关键信息。（汇总自原文表1）
特征 | 病例数 | 比例(%) |
报告国家（中国） | 2,073 | 99.99% |
医疗专业人员上报 | 2,066 | 99.6% |
主要适应症（肺癌） | 605 | 29.2% |
导致住院 | 647 | 31.2% |
导致死亡 | 18 | 0.8% |
在97个显著信号（涉及15个系统器官分类）中：
已知信号验证： 骨髓抑制（ROR=245.25）、肝功能异常（ROR=46.34）、瘙痒（ROR=4.02）、剥脱性皮炎（ROR=88.43）与说明书一致。
未记载信号： 掌跖红肿综合征（ROR=4.60）、免疫介导性膀胱炎（ROR=246.09）、肾囊肿（ROR=7.75）为首次大样本报道。
图3： Tislelizumab在PT水平的不良事件信号强度。以森林图形式展示各首选术语（PT）的ROR值及置信区间，直观比较信号强度。
在726例irAEs中，皮肤毒性（ROR=2.61）、肝炎（ROR=4.36）、内分泌毒性（ROR=5.01）信号最强。关键发现：Tislelizumab的总体irAEs信号强度（ROR=1.69）显著低于其他ICIs（如纳武利尤单抗ROR=2.21，伊匹木单抗ROR=3.01）（图4）。
图4：Tislelizumab相关irAE信号。 柱状图对比不同类别irAEs的ROR值，突出皮肤、肝脏和内分泌毒性信号。
82.9%不良事件发生在用药后30天内。中位发生时间：所有AE为11天（IQR:6-24），irAE为21天（IQR:6-50.5）。Weibull分布分析显示二者均呈“早期失效模式”（表4）。
事件类型 | 中位发生时间(天) | Weibull形状参数(β) | 失效模式 |
所有AE | 11 (IQR:6-24) | 0.679 | 早期失效 |
irAE | 21 (IQR:6-50.5) | 0.655 | 早期失效 |
表4： Tislelizumab相关AE及irAE的Weibull分布分析。表中包含中位发生时间、尺度参数（α）、形状参数（β）及失效模式类型。
图6： Tislelizumab不良事件累积发生率曲线。Kaplan-Meier曲线展示随时间推移的AE和irAE累积发生率，Log-rank检验P<0.0001。
本研究通过FAERS大数据系统验证了Tislelizumab的三类关键安全性特征：
确认骨髓抑制、肝毒性等说明书记载风险，并发现掌跖红肿综合征、免疫介导性膀胱炎和肾囊肿三个潜在新信号；
明确84.9%不良事件发生于治疗首月，提示早期监测窗口期；
证实其irAEs风险显著低于主流PD-1/PD-L1及CTLA-4抑制剂（ROR低30%-65%）。
这些发现为临床实践提供重要指导：对于irAEs高风险人群（如既往免疫治疗不耐受者），Tislelizumab可能是更优选择；而新发现的泌尿系统信号提示需加强治疗期间尿常规及影像学监测。
数据库挖掘的科研价值：低成本高效益的研究范式
本研究凸显了FAERS等公共数据库在药物安全性研究中的四大优势：
优势维度 | 本研究实现路径 | 科学价值 |
时效突破 | 利用现存2024全年数据 | 将上市后安全性评价周期缩短至1年 |
成本控制 | 省去现场调查环节 | 节约百万级科研经费 |
混杂控制 | 多变量分层+敏感性分析 | 有效识别药物特异性信号 |
罕见事件捕获 | 全球自发报告整合 | 检出率<0.1%的罕见不良事件 |
这种模式特别适合：①预算有限但需大样本验证的课题；②需要快速评价新药安全性的监管需求；③跨区域药物不良反应比较研究。随着各国药监机构开放更多数据库资源，基于真实世界证据的药物警戒研究将迎来更广阔空间。
参考文献
Li C, et al. Post-marketing safety concerns with Tislelizumab: a disproportionality analysis of the FDA adverse event reporting system. Front Immunol. 2025;16:1596842. doi:10.3389/fimmu.2025.1596842
